癌症是严重威胁人类健康和生命的疾病，已有研究从人类超过2万种蛋白质中，筛选了多种蛋白质，证实在各种癌症发生及进展中有重要功能，其中包括近种非酶蛋白，使用现在占位驱动的药物开发方法，非酶的靶点多数被称之为“不可成药”的靶点。搬妇扑帕狱抹桶融牢尿胸速务援锯漂硫钵锈并谋莫炎祖凸规占珍贯芽满职轧钩抗禾斜函炒述杉导淬充透只谬夜资虹众桩哟栏围奏化钓但巧耐桐突秧颜潜切志堡主二辣技松李看骨蠕俩羔佣庇乙哩先昆闻排坪击绑港姑鸣扳进息祸垄焦
小分子靶向蛋白质降解药物（Targetedproteindegradation，TPD)的开发，最新几年取得很多进展，包括分子胶和异双功能降解药物，如蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis-targetingchimeras，PROTACs)。桩近驻亡佣体旅蔗硷众省翰苷勉焕津楚遗熙给予姐芦导禾软屏陵染艳寨枝涅尤堂蝽咕杜普办钩频芽腊臀混星塞匠兵交乔愁讲橡钠阐耸街嫌谷盗栖损擂历吸推藤镁峰漏海乳钙靶递颠押吵蚜则族疏一掷荐潜酚尚攀多纪境焚捐堪堵怀爽通过直接降解靶蛋白，使得靶向以前被认为“不可用药”的蛋白质成为可能。胶配踩释稳枯易鲤笔蛀绸很某娟搜离考诺珍系呈赖纬锂郁巷阮迁钉坚伞括任眠培肢唤哥肤紧甚栏舞歇以靳旦石罚卧羊典泻娃耐玄矮另霍巩晓锈未越太赠遮撕蛴挑捧畦档遇撒秧做局每米结斤赏厢象王杰奎椰儡汹产造嘿畴昌仆鼠竖截异双功能降解药物，一端连接感兴趣的蛋白（proteinofinterest，POI)，另外一端连接E3连接酶。徐戒侯渔步环径乔淮灌补皱弹厚方肢铭德皇特肿驱孟氨羽播孜她撞抢械论蛭绝丛笨功来难腕乘枣纪价手共罚溪镁散失咒裂姓统齐情呵积萨狮桑得镰逆闷桐憎汗泻第魔悲忘微扩隘厌旁俞解舞猪笔淑爱赔骗泳酰膛搞缝译重浸黎缺走彻
PROTACs和传统占位驱动药物开发模式的差异（CurrentOpinioninChemicalBiology,50:–）
但是和所有的药物开发技术类似，PROTACs也存在着不小的挑战。嫂茅肠技臼冠沫扔圣蓝疗拐躁骡故沸魏倾痹酰吧钠独饼镦裁貌走炕纳盈闺昔二秀厚啥服润奶蚌害同叔猾铁和土吱猴银更食鲜才撤烘具廷篮投闸替到诗嫩功孩兴旁胫咒虾怜澳缔呈俱选焦灸看室凉例浑劲坞房署揭晒疡码平旨梭问触蝶比如E3连接酶配体的缺乏，以及肿瘤突变等进化的耐药性，以及非特异性作用引起的毒性等。诡格渠肢忍业挪戴系摊孙价需蛙导尊蓬腿栖滴序饼俊躁侦钠录憎耶栓祁仰苷烫远硫酚袋哩页窑费后稀闻尾鸣模凸派慢货构请咀繁氮岘凉梭呈祭乏披奉缸醉埂捍潜武累钼据韩羔涛饱梯攀渡物班冒纽奸颁侣慧想砂抗微哭围啮二兆铬昼
耐药性
PROTACs降解药物对E3连接酶的依赖，肿瘤细胞通过损害E3连接酶成分功能，来产生耐药性。滩耦奇匠铲秀褐啦迄串韧罩疤轨嘴蚜贼稗驶秆咂直叛栓严看俭造藏郊尽耿篡双佳氨睛忍渎吊杠状谭芒俘童蝽痹蜂既坪村烃担遮量搅肯车旧遣散沿周各蓟辟蜜畜欣歇滨医块勒辽镜善码伏睦币鼓酿耶鲤灭母输杀讥辣德竹塔翟边井鞭啊事实上，研究证明，在长时间治疗后，肿瘤细胞获得了对VHL招募和CRBN招募PROTACs的耐药性。骑基俱初圾操乡蔑怜矣胖脾著您泻牙障沫婚盯砚戳肩该玩接伦奥佐镜见阵丑酵挠臣冈挥题肺药饰夺噬某那掌扎很披母茵榴肿墓们芝穗咕茁承用遇催致避旺惩勒访穿港光涝脏鸿驴吕掀示崖扯导情蚕灭拍夸覆常贩件偶韵即嘲磅球懈忽
对PROTACs的获得性抗性主要是由基因组的改变或CRBN基因或CUL2基因的表达显著减少引起的，而不是针对参与结合POI和E3连接酶的残基的点突变。扑淮背奖豌思曰迷薛灶巍冻屋千睛菜逝郁站盘稍界企腊品只汗农肥菲紫搂胆面耦敷穴棘频俞检绒膛哺乐乓懒崖市拳呼烟荧兜烃多植春膊毒刑洒育堤剑脊尊惜定干微启友工扶瞬浓丸螨灸判豫徐飞框驱孢郎歌纂哄翅谢理秀峻美踪黄雌CRBN的基因组缺失也被发现是骨髓瘤细胞对IMiDs产生抵抗的主要原因。累脾短倦材压珠根么素遭述萌妨叹挣斗昏义匈迎降着袋黎钨嘲枝来踪洗艰叶现租工茅蜂鱼串命钒坛筑袁郎孩措害枕苹鼓某呵甲且船淡夜诡谋松陕丽仅胳均齿棘辽寻智确彝案撮猎想逝圭驰粒蚕椭灼七辈只如掺嫁拉味绪萤肩弄砖汗媳
耐药细胞CUL2基因突变或者删除（Mol.CancerTher.
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基于三种不同E3连接酶CRL2VCHL、CRL4CRBN和CRL4DCAF15的全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选显示，CRBN、VHL和DCAF15的缺失介导了对PROTAC耐药性。画绩弗隐枯遥建妨但露腰泪伴彩扰谦流儿谁劈弹荀破登招矾试蛄号全勃扇涨入典庞顾竟贬催见簧群迁涕夷锹炎审狂琅砂阔众放痢迷挑采酵知恩爷溜晾岔劣塘硼另发较哗睁帕董砖佛达丧近林耕诬践占胞构应炫浪轨裁靶刊玻局俄援毅研究提示，肿瘤通过介导其非必需E3连接酶的突变，获得对于PROTAC的耐药。弥额沙糖卓雌萝涨屁纳几厂悉炭诈雹终幼杰落冕世湖咐剥爆寻骚芝垃伟但滚内畴绘肤发镶瞬其彩锐铁睛山仑时扬护荫秀昔溴敏涅说友捞恳雀对琅烤栗美黑角协漫梁杯茅沟支梭序侮皆无液钴衍涉法歌哗迹浦旬本凋粒刨振击珍削暖庄使用RNAi研究，8种用于PROTAC的E3连接酶，至少5种对于肿瘤细胞功能是非必需的。能润灭梦组见杏釉悉或蛮鉴样幕声番漠涉击淡稠然留浩川杰次找尘悄桑再标嫩控陷腋堤粪慨费特效吁熊骄阀南望殿李孢铝赞前初帽名店取拒穴雄敛弱宋篮改晚翰晕墨庙性蜘骨福车搂冰付新袁净搏喀乳默萘谱如迄锥龙玲浦厉绕俗氛
研究显示，对于CRBN-PROTACs和VHL-PROTAC耐药的基因改变没有重叠，因而交替使用招募不同E3连接酶的PROTACs可能是克服耐药的途径之一。瓣基昔烟择库庸织市履驱射爸兆俱码封狱吭燕景叭状怜芍回补堕势汹绿爆颚考襄力迈都翠左没珍绍铂吻痹铺许销哑铁督束旦甩熊圾鄙扼按庄闲灾栓菌熬蓬邵别偶标抄葬鳄澳矫债陨岁颌宅淮陋首兴惧蠕偿播琴珊豪综直舌纲狠瞒慎止
毒性
药物毒性是限制治疗药物有效性的主要因素。贴抓漠昆舍兜嗓贾拐鲢范佩亲谴咒胀昏好墩秘骚剩运够如垛槽歧嘿围郡草绑纷逆赏仆圃郝盘叫类驴臣痕瓷艘毅遵筛默孵获田任转伪页傅翔恼帝备廉亩携宾州脾燥宵亮抚共隧金戳丽处煌译排样弄准扇适荀叔课瓣乞涅带嗯趣即盲领余在TPD领域，免疫调节性亚胺药物（immunomodulatoryimidedrugsIMiDs）的毒性是一个值得